اكتشاف بيتا سيكريتاز 1
تم اكتشاف BACE1 بشكل مستقل من قبل عدة مجموعات بحثية في عام 1999. وقد أظهرت هذه الدراسات أن BACE1 هو الإنزيم المسؤول عن الشق الأولي لـ APP في الموقع بيتا، وهي خطوة حاسمة في تكوين ببتيد بيتا اميلويد (Aβ)، المكون الرئيسي للويحات الأميلويد التي تتراكم في أدمغة مرضى الزهايمر. قبل اكتشاف BACE1، كان تحديد الإنزيم المسؤول عن هذا الشق يمثل تحديًا كبيرًا للباحثين.
بنية ووظيفة بيتا سيكريتاز 1
BACE1 هو بروتين اسبارتيل بروتياز عبر غشائي من النوع الأول، مما يعني أنه يحتوي على مجال محفز يشبه الأسبارتيك ويقع عبر غشاء الخلية. يتكون BACE1 البشري من 501 حمض أميني ويحتوي على نطاق محفز كبير واثنين من نطاقات عبور الغشاء. يلعب المجال المحفز دورًا حيويًا في نشاط BACE1، بينما يسمح نطاقات عبور الغشاء للإنزيم بالارتباط بأغشية الخلايا.
الوظيفة الأساسية لـ BACE1 هي شق APP في الموقع بيتا. يؤدي هذا الشق إلى إطلاق جزء كبير من APP يسمى sAPPβ وترك جزء أصغر مرتبط بالغشاء يسمى C99. ثم يتم شق C99 بواسطة إنزيم آخر يسمى جاما سيكريتاز (γ-secretase) لإنتاج ببتيد Aβ. يمكن أن تتجمع ببتيدات Aβ هذه لتشكل لويحات الأميلويد، وهي سمة مميزة لمرض الزهايمر. بالإضافة إلى APP، يقوم BACE1 بشق ركائز أخرى، بما في ذلك بروتين 3 المرتبط بمستقبلات LDL (LRP3) والنيوريجولين 1 (NRG1)، مما يشير إلى أن BACE1 قد يلعب أدوارًا أخرى في العمليات البيولوجية.
دور بيتا سيكريتاز 1 في مرض الزهايمر
يعتبر دور BACE1 في إنتاج ببتيد Aβ هو ما يجعله هدفًا علاجيًا جذابًا لمرض الزهايمر. تشير الأدلة المتزايدة إلى أن تراكم لويحات الأميلويد يساهم في التدهور المعرفي المرتبط بالمرض. لذلك، فإن تثبيط نشاط BACE1 يمكن أن يقلل من إنتاج ببتيد Aβ ويحتمل أن يبطئ أو يمنع تطور مرض الزهايمر.
وقد دعمت الدراسات الجينية أيضًا دور BACE1 في مرض الزهايمر. على سبيل المثال، أظهرت الدراسات التي أجريت على العائلات التي لديها تاريخ من مرض الزهايمر بداية مبكرة أن الطفرات في جين APP التي تزيد من شق BACE1 تزيد من إنتاج ببتيد Aβ وتسبب المرض. بالإضافة إلى ذلك، أظهرت الدراسات التي أجريت على الفئران المهندسة وراثيًا التي تفتقر إلى BACE1 أنها لا تنتج ببتيد Aβ ولا تتطور لديها لويحات الأميلويد، مما يوفر المزيد من الأدلة على دور BACE1 في مرض الزهايمر.
مثبطات بيتا سيكريتاز 1 كعلاج محتمل لمرض الزهايمر
نظرًا لأهمية BACE1 في مرض الزهايمر، تم بذل جهود كبيرة لتطوير مثبطات BACE1 كعلاج محتمل. تهدف هذه المثبطات إلى منع BACE1 من شق APP، وبالتالي تقليل إنتاج ببتيد Aβ. على الرغم من أن تطوير مثبطات BACE1 الفعالة والآمنة قد ثبت أنه يمثل تحديًا، إلا أن العديد من المركبات الواعدة قد تقدمت إلى التجارب السريرية.
تتضمن بعض التحديات في تطوير مثبطات BACE1 الحاجة إلى مركبات يمكنها اختراق حاجز الدم في الدماغ (BBB) والوصول إلى الدماغ بتركيزات كافية. بالإضافة إلى ذلك، من المهم التأكد من أن المثبطات آمنة ولا تسبب آثارًا جانبية كبيرة. نظرًا لأن BACE1 يشارك في عمليات بيولوجية أخرى، فإن تثبيط الإنزيم قد يكون له عواقب غير مقصودة.
على الرغم من هذه التحديات، فقد أظهرت العديد من مثبطات BACE1 نتائج واعدة في الدراسات قبل السريرية والسريرية. على سبيل المثال، أظهرت بعض المثبطات أنها تقلل من مستويات ببتيد Aβ في الدماغ والسائل النخاعي (CSF) لمرضى الزهايمر. ومع ذلك، لم تُظهر أي من مثبطات BACE1 حتى الآن فائدة سريرية كبيرة في التجارب السريرية واسعة النطاق. قد يكون هذا بسبب عوامل مختلفة، بما في ذلك أن المرضى قد يتم علاجهم في وقت متأخر جدًا من مسار المرض، أو أن المثبطات قد لا تكون فعالة بدرجة كافية.
دراسات سريرية على مثبطات بيتا سيكريتاز 1
أجريت عدة تجارب سريرية لتقييم سلامة وفعالية مثبطات BACE1 في مرضى الزهايمر. ومع ذلك، كانت نتائج هذه التجارب مختلطة.
أظهرت بعض التجارب أن مثبطات BACE1 يمكن أن تقلل من مستويات ببتيد Aβ في الدماغ والسائل النخاعي، ولكن لم يترجم هذا الانخفاض في ببتيد Aβ دائمًا إلى تحسينات إدراكية. في بعض الحالات، ارتبطت مثبطات BACE1 بآثار ضارة، مثل تفاقم التدهور المعرفي وزيادة خطر الأحداث السلبية.
على سبيل المثال، أظهرت تجربة سريرية لـ verubecestat، وهو مثبط BACE1، أن الدواء قلل من مستويات ببتيد Aβ في الدماغ، لكنه لم يحسن الإدراك وأدى إلى آثار ضارة أكثر مقارنة بالدواء الوهمي. وبالمثل، أظهرت تجربة سريرية أخرى لـ atabecestat، وهو مثبط BACE1 آخر، أن الدواء لم يحسن الإدراك وزاد من خطر مشاكل الكبد والجلد.
أدت النتائج المخيبة للآمال لهذه التجارب إلى توقف تطوير العديد من مثبطات BACE1. ومع ذلك، لا يزال الباحثون يستكشفون استراتيجيات مختلفة لتطوير مثبطات BACE1 أكثر فعالية وأمانًا.
مجالات البحث المستقبلية
لا يزال البحث في BACE1 ودوره في مرض الزهايمر مجالًا نشطًا للتحقيق. تشمل بعض المجالات المستقبلية المحتملة للبحث:
- تطوير مثبطات BACE1 أكثر انتقائية وفعالية مع عدد أقل من الآثار الجانبية.
- التحقيق في الدور المحتمل لـ BACE1 في مراحل مبكرة من مرض الزهايمر.
- استكشاف الجمع بين مثبطات BACE1 مع علاجات أخرى لمرض الزهايمر.
- تحديد ركائز جديدة لـ BACE1 والتحقيق في دورها في العمليات البيولوجية.
- فهم الآليات التي تنظم نشاط BACE1.
الخلاصة
بيتا سيكريتاز 1 (BACE1) هو إنزيم أساسي يشارك في معالجة بروتين طليعة الأميلويد (APP) ويلعب دورًا رئيسيًا في تكوين ببتيد بيتا اميلويد (Aβ)، المكون الرئيسي للويحات الأميلويد في مرض الزهايمر. يعتبر BACE1 هدفًا علاجيًا جذابًا لمرض الزهايمر، وقد تم بذل جهود كبيرة لتطوير مثبطات BACE1 كعلاج محتمل. على الرغم من أن تطوير مثبطات BACE1 الفعالة والآمنة قد ثبت أنه يمثل تحديًا، إلا أن العديد من المركبات الواعدة قد تقدمت إلى التجارب السريرية. كانت نتائج هذه التجارب مختلطة، لكن الأبحاث مستمرة لاستكشاف استراتيجيات مختلفة لتطوير مثبطات BACE1 أكثر فعالية وأمانًا. إن فهم دور BACE1 في مرض الزهايمر قد يمهد الطريق لتطوير علاجات جديدة لهذا المرض المدمر.
المراجع
- BACE1 structure, function, and role as a therapeutic target for Alzheimer’s disease
- Alzheimer’s Association: Clinical Trials of BACE Inhibitors Halted
- BACE1 inhibitors for Alzheimer’s disease: promising or problematic?
- β-Secretase (BACE1) as a Therapeutic Target for Alzheimer’s Disease: Rationale and Current Status