مقدمة
هيستون H2B هو أحد البروتينات الهستونية الخمسة الرئيسية المشاركة في بنية الكروماتين في الخلايا حقيقية النواة. يلعب هيستون H2B، جنبًا إلى جنب مع هيستونات H2A و H3 و H4، دورًا حاسمًا في تعبئة الحمض النووي وتنظيمه داخل النواة. هذه البروتينات شديدة الحفظ تشكل أساس النيوكليوزوم، الوحدة الهيكلية الأساسية للكروماتين. يتميز هيستون H2B ببنية مميزة تتكون من نطاق طي الهيستون (histone fold domain) وذيل N-terminal، وكلاهما ضروري لوظيفته.
بنية هيستون H2B
يتكون هيستون H2B من حوالي 125 حمضًا أمينيًا ويتميز ببنية مميزة تتكون من نطاق طي الهيستون وذيل N-terminal. نطاق طي الهيستون هو عبارة عن ثلاثة حلزونات ألفا متصلة بحلقتين، وهو أمر بالغ الأهمية لتفاعلات بروتين-بروتين داخل النيوكليوزوم. يسمح هذا النطاق لهيستون H2B بالتفاعل مع هيستونات أخرى (H2A و H3 و H4) لتشكيل ثنائي H2A-H2B ورابعية (H3-H4)2. يتفاعل هذان المركبان بشكل أكبر لتكوين قلب النيوكليوزوم، حيث يلتف حوالي 147 زوجًا من القواعد من الحمض النووي حوله.
بالإضافة إلى نطاق طي الهيستون، يمتد هيستون H2B بذيل N-terminal طويل يخرج من النيوكليوزوم. هذا الذيل غني ببقايا اللايسين والأرجينين، والتي تخضع لتعديلات ما بعد التحويل مثل الأسيتيل والميثيل والفوسفوريل. تلعب هذه التعديلات دورًا حاسمًا في تنظيم بنية الكروماتين وإمكانية الوصول إليه، وبالتالي التأثير على عمليات خلوية مختلفة مثل نسخ الحمض النووي وإصلاحه وتضاعفه.
وظيفة هيستون H2B
الوظيفة الأساسية لهيستون H2B هي المساهمة في تعبئة الحمض النووي وتنظيمه في النواة. من خلال التفاعل مع هيستونات أخرى وتشكيل قلب النيوكليوزوم، يساعد هيستون H2B على ضغط الحمض النووي إلى بنية مدمجة ومنظمة تسمى الكروماتين. تتيح هذه التعبئة احتواء الحمض النووي الطويل داخل النواة الصغيرة نسبيًا وتمنع التشابك والتلف.
علاوة على ذلك، يلعب هيستون H2B دورًا محوريًا في تنظيم نسخ الحمض النووي. يمكن أن تؤثر تعديلات ذيل N-terminal لهيستون H2B، مثل الأسيتيل والميثيل، على بنية الكروماتين وإمكانية الوصول إليه. يرتبط الأسيتيل بشكل عام بتنشيط النسخ، لأنه يقلل الشحنة الموجبة للهيستونات، وبالتالي يضعف تفاعلها مع الحمض النووي المشحون سلبًا. هذا يؤدي إلى بنية كروماتين أكثر ارتخاءً، مما يسمح للبروتينات المشاركة في النسخ بالوصول إلى الحمض النووي.
على العكس من ذلك، يرتبط الميثيل أحيانًا بقمع النسخ، اعتمادًا على بقايا اللايسين أو الأرجينين المحددة التي يتم ميثيلتها. يمكن أن يجند ميثيل الهيستون بروتينات أخرى، مثل بروتينات نطاق الكرومو أو بروتينات نطاق ميثيل الحمض النووي، التي تعزز تكثيف الكروماتين وتمنع النسخ.
بالإضافة إلى النسخ، يشارك هيستون H2B أيضًا في عمليات خلوية أخرى مثل إصلاح الحمض النووي وتضاعفه. أثناء إصلاح الحمض النووي، يمكن أن تؤثر تعديلات هيستون H2B على تجنيد عوامل الإصلاح إلى مواقع تلف الحمض النووي. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي فسفرة H2B في موقع تلف الحمض النووي إلى تجنيد بروتين ترميم الحمض النووي MDC1، والذي يزيد من تضخيم استجابة تلف الحمض النووي.
في تضاعف الحمض النووي، يلعب هيستون H2B دورًا في تجميع الكروماتين وراء شوكة التضاعف. مع تضاعف الحمض النووي، يتم تفكيك النيوكليوزومات الموجودة وإعادة تجميعها على حلقتي الحمض النووي الوليد. يشارك هيستون H2B في هذه العملية، مما يضمن إعادة تجميع الكروماتين بشكل صحيح واستعادة بنية الكروماتين الأصلية.
تعديلات هيستون H2B
تخضع هيستونات H2B لمجموعة متنوعة من تعديلات ما بعد التحويل، والتي تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم بنية الكروماتين ووظيفته. من بين التعديلات الأكثر دراسة الأسيتيل والميثيل والفوسفوريل واليوبيكيليشن. تحدث هذه التعديلات بشكل أساسي في ذيل N-terminal لهيستون H2B ويمكن أن تؤثر على عمليات خلوية مختلفة.
- الأسيتيل: إضافة مجموعة أسيتيل إلى بقايا اللايسين في هيستون H2B بواسطة إنزيمات هيستون أسيتيل ترانسفيراز (HATs) ترتبط عمومًا بتنشيط النسخ. يقلل الأسيتيل الشحنة الموجبة للهيستونات، مما يضعف تفاعلها مع الحمض النووي ويؤدي إلى بنية كروماتين أكثر ارتخاءً.
- الميثيل: إضافة مجموعة ميثيل إلى بقايا اللايسين أو الأرجينين في هيستون H2B بواسطة إنزيمات هيستون ميثيل ترانسفيراز (HMTs) يمكن أن يكون لها تأثيرات متنوعة على النسخ، اعتمادًا على موقع الميثيل. يمكن أن يرتبط ميثيل بقايا معينة بقمع النسخ، بينما يمكن أن يرتبط الميثيل في مواقع أخرى بالتنشيط.
- الفوسفوريل: إضافة مجموعة فوسفات إلى بقايا السيرين أو الثريونين في هيستون H2B بواسطة كينازات البروتين يمكن أن تؤثر على عمليات خلوية مختلفة، بما في ذلك إصلاح الحمض النووي والتحلل الميتوزي. على سبيل المثال، فسفرة H2B في موقع تلف الحمض النووي تجند بروتين ترميم الحمض النووي MDC1، والذي يزيد من تضخيم استجابة تلف الحمض النووي.
- اليوبيكيليشن: إضافة جزيء يوبيكويتين إلى بقايا اللايسين في هيستون H2B بواسطة يوبيكويتين ليجيزات (ubiquitin ligases) يشارك في تنظيم النسخ وإصلاح الحمض النووي. اليوبيكيليشن H2B ضروري لتجنيد عوامل إصلاح الحمض النووي إلى مواقع تلف الحمض النووي.
هيستون H2B المتغيرات
بالإضافة إلى هيستون H2B الكنسي، توجد أيضًا متغيرات هيستون H2B، وهي بروتينات ذات صلة ترتبط في بنية الكروماتين ولها وظائف متخصصة. أحد متغيرات هيستون H2B الأكثر دراسة هو H2B.Z، والذي يختلف عن H2B الكنسي في تسلسل الأحماض الأمينية وتعديلاته. غالبًا ما يوجد H2B.Z في مناطق المحفز للجينات النشطة ويشارك في تنظيم النسخ.
تختلف H2B.Z عن H2B الكنسي في عدة جوانب. أولاً، يحتوي H2B.Z على ذيل C-terminal أقصر من H2B الكنسي. ثانيًا، يظهر H2B.Z أنماط تعديل مختلفة مقارنة بـ H2B الكنسي. على سبيل المثال، غالبًا ما يتم أسيتيل H2B.Z في بقايا اللايسين المحددة، مما يرتبط بتنشيط النسخ.
تشير الدلائل إلى أن H2B.Z يلعب دورًا في تنظيم النسخ من خلال التأثير على بنية الكروماتين وإمكانية الوصول إليه. يمكن لـ H2B.Z أن يزعزع استقرار النيوكليوزومات، مما يجعل الحمض النووي أكثر سهولة في الوصول إلى عوامل النسخ. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ H2B.Z أن يجند بروتينات أخرى، مثل بروتينات إعادة تشكيل الكروماتين، التي تعدل بنية الكروماتين بشكل أكبر وتؤثر على النسخ.
الأهمية السريرية لهيستون H2B
تم ربط هيستون H2B وتعديلاته بمختلف الأمراض البشرية، بما في ذلك السرطان والأمراض الالتهابية. في السرطان، يمكن أن تساهم التغيرات في تعديلات هيستون H2B في تطور الورم وانتشاره. على سبيل المثال، تم العثور على أن المستويات المتزايدة من أسيتيل هيستون H2B مرتبطة بإنذار سيئ في أنواع معينة من السرطان. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي الخلل في التعبير عن متغيرات هيستون H2B، مثل H2B.Z، إلى نمو السرطان وتطوره.
في الأمراض الالتهابية، يمكن أن تلعب تعديلات هيستون H2B دورًا في تنظيم التعبير الجيني الالتهابي. على سبيل المثال، يمكن أن تؤدي فسفرة هيستون H2B استجابةً للإشارات الالتهابية إلى تنشيط الجينات الالتهابية وتساهم في تطور الأمراض الالتهابية المزمنة.
نظرًا لتورط هيستون H2B في الأمراض المختلفة، فقد ظهر كهدف علاجي محتمل. يتم حاليًا استكشاف مثبطات الإنزيمات التي تعدل هيستونات H2B، مثل HATs و HMTs، كعلاجات محتملة للسرطان والأمراض الالتهابية. بالإضافة إلى ذلك، يجري تطوير علاجات تستهدف متغيرات هيستون H2B، مثل H2B.Z، لعلاج السرطان.
خاتمة
هيستون H2B هو بروتين حيوي يشارك في تنظيم بنية الكروماتين ووظيفته. من خلال التفاعل مع هيستونات أخرى وتشكيل قلب النيوكليوزوم، يساعد هيستون H2B على تعبئة الحمض النووي وتنظيمه داخل النواة. علاوة على ذلك، يلعب هيستون H2B دورًا محوريًا في تنظيم النسخ وإصلاح الحمض النووي وتضاعفه. تخضع هيستونات H2B لمجموعة متنوعة من تعديلات ما بعد التحويل، مثل الأسيتيل والميثيل والفوسفوريل واليوبيكيليشن، والتي تؤثر على عمليات خلوية مختلفة. تم ربط هيستون H2B وتعديلاته بمختلف الأمراض البشرية، بما في ذلك السرطان والأمراض الالتهابية، مما يجعله هدفًا علاجيًا محتملاً.