البنية والتركيب
مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي هو بروتين غشائي مُدمج يتكون من سلسلة واحدة من الأحماض الأمينية. يمتد هذا البروتين عبر غشاء الخلية سبع مرات، ويُكوّن ما يُعرف باسم “مُستقبِل الاقتران بالبروتين G” (GPCR). يتكون المُستقبِل من ثلاثة مجالات رئيسية: المجال خارج الخلية، المجال داخل الخلية، والمجال المُتموضع داخل الغشاء. يرتبط المجال خارج الخلية بالناقلات العصبية مثل الأدرينالين والنورأدرينالين. يُشارك المجال داخل الخلية في نقل الإشارات داخل الخلية، في حين يُثبت المجال المُتموضع داخل الغشاء المُستقبِل في غشاء الخلية.
تتكون بنية مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي من تسع مناطق حلزونية عبر الغشاء (TM)، والتي ترتبط معًا لتشكيل بنية ثلاثية الأبعاد. تحتوي هذه البنية على موقع ربط للناقلات العصبية داخل تجويف المُستقبِل. يرتبط المُستقبِل ببروتينات G داخل الخلية، والتي تُشارك في نقل الإشارات الخلوية. يؤدي ارتباط الناقل العصبي بالمُستقبِل إلى تنشيط بروتين G، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات التي تؤدي إلى التأثيرات الفسيولوجية.
آلية العمل
عندما يرتبط الأدرينالين أو النورأدرينالين بمُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي، يتغير شكل المُستقبِل، مما يسمح له بالتفاعل مع بروتين G. بروتين G هو بروتين ثلاثي الوحدات يتكون من وحدات فرعية ألفا وبيتا وجاما. يؤدي تنشيط المُستقبِل إلى تبادل الناتج عن ارتباط مركب غوانوزين ثنائي الفوسفات (GDP) بوحدة ألفا من بروتين G بمركب غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP). هذا يؤدي إلى تفكك بروتين G إلى وحدة فرعية ألفا ووحدة فرعية بيتا جاما.
تُنشط وحدة ألفا من بروتين G إنزيمًا يسمى الأدينيلات سيكلاز، والذي يُحوّل الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP) إلى أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي (cAMP). cAMP هو رسول ثانوي مهم داخل الخلية، حيث يقوم بتنشيط بروتين كيناز A (PKA). يقوم PKA بعد ذلك بفسفرة البروتينات الأخرى، مما يؤدي إلى سلسلة من التفاعلات التي تؤدي إلى الاستجابة الخلوية. على سبيل المثال، في خلايا العضلات الملساء في القصبات الهوائية، يؤدي تنشيط PKA إلى استرخاء العضلات، مما يؤدي إلى توسيع القصبات الهوائية.
الوظائف الفسيولوجية
يشارك مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي في مجموعة متنوعة من الوظائف الفسيولوجية. تشمل هذه الوظائف:
- استرخاء العضلات الملساء: يؤدي تنشيط مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي إلى استرخاء العضلات الملساء في القصبات الهوائية، مما يؤدي إلى توسيع القصبات الهوائية وتحسين تدفق الهواء. كما أنه يريح العضلات الملساء في الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى توسع الأوعية.
- توسيع القصبات الهوائية: كما ذكرنا سابقًا، فإن تنشيط هذا المُستقبِل يسبب توسع القصبات الهوائية، مما يجعل التنفس أسهل.
- تنظيم التمثيل الغذائي: يُشارك مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي في تنظيم التمثيل الغذائي. في خلايا الكبد، يؤدي تنشيط المُستقبِل إلى تحفيز تحلل الجليكوجين (تكسير الجليكوجين إلى جلوكوز)، مما يؤدي إلى زيادة مستويات الجلوكوز في الدم.
- تأثيرات أخرى: يؤثر هذا المُستقبِل أيضًا على القلب، حيث يزيد من معدل ضربات القلب وقوة الانقباض. كما أنه يشارك في تنظيم وظيفة الجهاز الهضمي والمسالك البولية.
العلاقة بالأمراض
يُلعب مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي دورًا مهمًا في العديد من الأمراض. على سبيل المثال، الربو هو مرض يتميز بتضيق القصبات الهوائية. تُستخدم منبهات بيتا-2 الأدرينالية، مثل السالبوتامول، لعلاج الربو عن طريق تنشيط مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي، مما يؤدي إلى استرخاء العضلات الملساء في القصبات الهوائية وتوسيع القصبات الهوائية. يعتبر مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) مرضًا آخر يؤثر فيه مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي. تستخدم الأدوية مثل السالبوتامول أيضًا لعلاج أعراض مرض الانسداد الرئوي المزمن.
يمكن أن تؤدي العيوب في مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي إلى عدد من الأمراض. على سبيل المثال، يمكن أن تؤدي الطفرات في جين ADRB2 إلى زيادة خطر الإصابة بالربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن. كما أن هناك أدلة متزايدة على أن مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي قد يكون متورطًا في أمراض القلب والأوعية الدموية والاضطرابات النفسية.
الأدوية التي تستهدف مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي
تستهدف العديد من الأدوية مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض. يمكن تقسيم هذه الأدوية إلى فئتين رئيسيتين: المنبهات والمثبطات.
- المنبهات: ترتبط المنبهات بمُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي وتنشطه. تُستخدم المنبهات لعلاج الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن. تشمل المنبهات الشائعة السالبوتامول، والسالميتيرول، والفورموتيرول.
- المثبطات: ترتبط المثبطات بمُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي وتمنع تنشيطه. تُستخدم المثبطات لعلاج ارتفاع ضغط الدم واضطرابات القلب والأوعية الدموية الأخرى. تشمل المثبطات الشائعة البروتوبرانولول والميتوبرولول.
التنظيم والتعبير الجيني
يخضع تعبير مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي لتنظيم معقد. تختلف مستويات التعبير عن المُستقبِل في الأنسجة المختلفة. على سبيل المثال، يكون التعبير عن المُستقبِل مرتفعًا في الرئتين والقلب والعضلات الهيكلية. ينظم عدد من العوامل التعبير عن المُستقبِل، بما في ذلك الهرمونات والناقلات العصبية والأدوية. على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي التعرض المزمن لمنبهات بيتا-2 الأدرينالية إلى تنظيم تنازلي للمُستقبِل، مما يؤدي إلى انخفاض عدد المُستقبلات على سطح الخلية. وهذا يمكن أن يساهم في تحمل الأدوية.
يتم تنظيم التعبير الجيني لـ ADRB2 بواسطة عدد من العوامل، بما في ذلك عوامل النسخ. تتضمن عوامل النسخ هذه عوامل الاستجابة cAMP (CREB)، وعامل النسخ النووي كا-بي (NF-κB)، وعامل النمو العصبي (NGF). يمكن أن يؤدي التنشيط المتكرر للمُستقبِل إلى تغييرات في تنظيم الجينات، مما قد يؤثر على فعالية الدواء.
التحديات والاتجاهات المستقبلية
على الرغم من التقدم الكبير في فهم مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي، لا تزال هناك العديد من التحديات في تطوير الأدوية التي تستهدف هذا المُستقبِل. أحد التحديات هو تطوير أدوية أكثر انتقائية. يمكن أن تسبب الأدوية التي تنشط أو تثبط مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي تأثيرات جانبية بسبب تفاعلها مع المستقبلات الأخرى. هناك تحد آخر يتمثل في فهم الآليات التي تؤدي إلى تحمل الأدوية. يساعد فهم هذه الآليات في تطوير الأدوية التي تقلل من خطر تحمل الأدوية.
تشمل الاتجاهات المستقبلية في أبحاث مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي ما يلي:
- تطوير أدوية أكثر انتقائية: ستمكن الأدوية الأكثر انتقائية من تقليل الآثار الجانبية وتحسين فعالية العلاج.
- فهم آليات تحمل الأدوية: سيساعد فهم هذه الآليات في تطوير الأدوية التي تقلل من خطر تحمل الأدوية.
- استكشاف أدوار جديدة لمُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي: قد يُكشف عن أدوار جديدة لمُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي في مجموعة متنوعة من الأمراض، مما يؤدي إلى تطوير علاجات جديدة.
خاتمة
مُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي هو مُستقبِل مهم يلعب دورًا حيويًا في مجموعة متنوعة من الوظائف الفسيولوجية. يُعد فهم بنية ووظيفة هذا المُستقبِل أمرًا بالغ الأهمية في تطوير الأدوية لعلاج أمراض مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن. مع استمرار الأبحاث، من المتوقع أن يؤدي فهمنا لمُستقبِل بيتا-2 الأدرينالي إلى تطوير علاجات جديدة وأكثر فعالية لمجموعة متنوعة من الأمراض.
المراجع
- Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang & Dale’s Pharmacology. 8th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2015. Chapter 14, Adrenoceptor agonists and antagonists.
- Chung, K. Y., Wess, J., & Levey, A. I. (2005). Muscarinic acetylcholine receptor activation of beta-arrestin. Nature, 434(7030), 1045-1050.
- Lefkowitz RJ. The β-adrenergic receptor. 2004. In: Grollman EF, editor. The Handbook of Cell Signaling. Burlington (MA): Academic Press; 2003.
- Baker JG. The beta-2 adrenergic receptor. In: Comprehensive Medicinal Chemistry II. 2007.